Skuteczność markerów nowotworowych w diagnostyce i monitorowaniu różnych nowotworów

Markery nowotworowe to substancje produkowane przez komórki nowotworowe lub przez organizm w odpowiedzi na rozwijający się nowotwór. Najczęściej są to białka lub antygeny wydzielane do krwi, moczu czy innych płynów ustrojowych. Pomiar poziomu markera może pomagać w diagnozie, monitorowaniu leczenia czy wykrywaniu nawrotów nowotworu. W praktyce klinicznej stosuje się przede wszystkim seryjne pomiary markerów – pojedynczy podwyższony wynik wymaga dalszej diagnostyki (obrazowej, histopatologicznej). Tradycyjnie klasyczne markery (PSA, CA‑125, CEA itp.) to białka, lecz coraz częściej analizowane są molekularne wskaźniki (mutacje genowe, DNA krążące we krwi).

Markery nowotworowe w różnych nowotworach

Rak prostaty

Prostatę bada się przede wszystkim przy użyciu PSA (antygenu sterczowo-specyficznego). Ma on bardzo wysoką czułość – od 78% do 100% w różnych badaniach, ale niską swoistość (zaledwie 6–66%). Oznacza to, że większość chorych na raka prostaty ma podwyższone PSA, ale także wielu mężczyzn bez raka (np. z łagodnym rozrostem prostaty czy zapaleniem) ma fałszywie podwyższony wynik. Z tego powodu PSA bywa pomocne w przesiewaniu i monitorowaniu raka prostaty, ale wynik zawsze należy interpretować łącznie z badaniem fizykalnym i obrazowym. Obecnie stosuje się też pochodne PSA (np. wolną frakcję PSA czy wskaźnik PHI) w celu poprawy swoistości testu.

• PSA (rak prostaty) – czułość 78–100%, swoistość 6–66%; stosowany do przesiewania i monitorowania raka prostaty, ale ma wiele fałszywie dodatnich wyników (np. przy łagodnym rozroście gruczołu, zapaleniu).

Rak jajnika

Dla raka jajnika najważniejszym markerem jest CA‑125 (antygen rakowo-płodowy). Jego czułość wynosi około 80%, a swoistość około 75%. CA‑125 bywa jednak podwyższone także w wielu stanach łagodnych (endometrioza, mięśniaki, zapalenia otrzewnej), dlatego samodzielnie nie przesiewa skutecznie raka jajnika. Dobrze sprawdza się w różnicowaniu łagodnych i złośliwych zmian jajnika oraz w ocenie odpowiedzi na leczenie.

Nowym markerem w raku jajnika jest HE4. W badaniach wykazuje on wyższą swoistość niż CA‑125. Na przykład HE4 ma czułość ~77,5% i swoistość ~96,8%, podczas gdy CA‑125 – tylko ~69,4% i 82,5%. Połączenie obu markerów (algorytm ROMA) osiąga praktycznie 100% swoistości i PPV.

• CA‑125 (rak jajnika) – czułość ~80%, swoistość ~75%; używany do różnicowania złośliwych i łagodnych zmian w obrębie jajnika oraz do monitorowania leczenia. Ograniczeniem jest niska swoistość (podwyższony także w endometriozie, zapaleniu).
• HE4 (rak jajnika) – czułość 77,5%, swoistość 96,8%; przewyższa CA‑125 pod względem swoistości i skuteczniej rozróżnia masy łagodne od złośliwych. Stosowany w zestawieniach z CA‑125 (ROMA), co poprawia wykrywalność raka.

Rak jelita grubego

W raku jelita grubego powszechnie oznacza się antygen karcinoembrionalny (CEA). Typowa czułość CEA dla wykrycia raka jelita wynosi 40–70%, a swoistość 80–90%. Wysoki wynik CEA może więc sugerować obecność raka jelita, ale u wielu pacjentów z rakiem wartości mogą być w normie (fałszywe negatywy). CEA nie nadaje się do samodzielnego przesiewu (zbyt niska czułość), ale bywa przydatny do monitorowania nawrotów choroby po leczeniu.

• CEA (rak jelita grubego) – czułość ~40–70%, swoistość ~80–90%; najczęściej używany w monitorowaniu chorych po leczeniu raka jelita. Pomaga wykryć wznowę nowotworu, lecz sam w sobie nie wystarczy do diagnostyki (duża liczba fałszywych negatywów i dodatnich).

Rak płuca (szczególnie drobnokomórkowy)

W rakach płuca nie ma pojedynczego dobrego markera dla wszystkich typów, ale w raku drobnokomórkowym (SCLC) bywa używany NSE (enolaza neuronowa). NSE ma niską czułość (~33–35%) – wykrywa niespełna połowę przypadków SCLC – ale bardzo wysoką swoistość (blisko 100%). Oznacza to, że podwyższone NSE jest silnie wskazujące na SCLC, ale wynik ujemny nie wyklucza choroby.

• NSE (rak drobnokomórkowy płuca) – czułość ~33%, swoistość ~100%; stosowany jako marker SCLC. Podwyższony silnie sugeruje SCLC, jednak tylko u części chorych jego poziom rośnie.

Nowotwory neuroendokrynne

Dla guzów neuroendokrynnych (NET), w tym rakowiaków czy guzów przewodu pokarmowego, najważniejszym markerem jest chromogranina A (CgA). Jej czułość i swoistość wahają się szeroko (przyjmuje się około 60–100% czułości i 70–100% swoistości w różnych typach NET). Przyjmuje się jednak, że przeciętna czułość CgA wynosi ok. 68%, a swoistość ok. 86%. CgA rośnie zwłaszcza w rozsianych (metastatycznych) guzach NET. Niestety często występują fałszywie podwyższone wyniki: CgA może wzrastać przy niewydolności nerek, przewlekłej atrofii błony śluzowej żołądka, przyjmowaniu inhibitorów pompy protonowej itp. – nawet 2–5-krotnie powyżej normy. Z tego powodu wynik CgA zawsze należy oceniać ostrożnie, łącznie z klinicznymi i obrazowymi danymi.

• Chromogranina A (NET) – czułość ~68%, swoistość ~86%; używana w diagnostyce i monitorowaniu nowotworów neuroendokrynnych. Istotne ograniczenie stanowią liczne stany powodujące fałszywe dodatnie (niewydolność nerek, choroby żołądka, leki).

Rak wątroby (pierwotny)

Dla pierwotnego raka wątroby (HCC) klasycznym markerem jest alfa-fetoproteina (AFP). Niestety AFP ma niezbyt wysoką czułość: ok. 41–65%, przy swoistości 80–94% (przy standardowym progu 20 ng/ml). Oznacza to, że u sporej części chorych na wczesne HCC AFP pozostaje w normie. W dużych badaniach stwierdzono, że ok. połowa małych guzów HCC (<3 cm) w ogóle nie wydziela AFP. Z kolei wysoki poziom AFP silnie wskazuje na zaawansowany HCC. Marker ten ma głównie zastosowanie pomocnicze – razem z badaniami obrazowymi – w diagnostyce i ocenie leczenia HCC.

• AFP (HCC) – czułość 41–65%, swoistość 80–94%; wykrywa głównie zaawansowane przypadki raka wątroby. Około połowa wczesnych guzów HCC nie podwyższa AFP, dlatego celem wczesnego wykrycia HCC marker ten używany jest zwykle w połączeniu z USG wątroby.

Rak piersi

W raku piersi rutynowo oznacza się markery takie jak CA 15‑3 czy CEA, choć ich czułość do wykrywania pierwotnego raka jest niska. Dla CA 15‑3 stwierdza się niską czułość i swoistość ogółem, dlatego nie można nimi skutecznie przesiewać raka piersi. Zazwyczaj podwyższenie CA 15‑3 występuje dopiero przy przerzutach lub wznowie. Niemniej marker ten bywa użyteczny w monitorowaniu zaawansowanego raka piersi – zmiany jego poziomu (spadek lub wzrost) odzwierciedlają odpowiedź na leczenie czy progresję choroby.

• CA 15‑3 (rak piersi) – ogólnie niska czułość i swoistość; niewystarczający do diagnostyki przesiewowej. Użyteczny głównie do monitorowania przebiegu choroby u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi (np. śledzenie efektu terapii).

Rak trzustki

Dla raka trzustki markerem z wyboru jest CA 19‑9. W badanych kohortach wykazano czułość około 79% i swoistość 82% przy wykrywaniu objawowego raka trzustki. Oznacza to, że większość zaawansowanych raków trzustki produkuje znacznie podwyższone CA 19‑9 (zwłaszcza przy masywnych guzach). Jednak podwyższony poziom CA 19‑9 nie jest swoisty tylko dla raka trzustki – może wystąpić także przy zapaleniu trzustki, żółtaczce czy torbielowatych zmianach trzustki (u 10–50% przypadków). W praktyce CA 19‑9 stosuje się głównie do oceny zaawansowania choroby i monitorowania terapii (spadek po resekcji sugeruje korzyść).

• CA 19‑9 (rak trzustki) – czułość ~79%, swoistość ~82%; ważny marker w diagnostyce raka trzustki oraz w monitorowaniu leczenia. Ograniczeniem jest możliwe podwyższenie przy innych chorobach trzustki i dróg żółciowych (zapalenia, żółtaczka).

Przydatność markerów i ich ograniczenia

Markery nowotworowe nie są idealne – mają ograniczoną czułość i swoistość. W praktyce oznaczanie markerów nie może zastąpić biopsji czy badań obrazowych, ponieważ wynik dodatni nie zawsze znaczy rak, a wynik ujemny nie wyklucza choroby. Na przykład w cytologii NCI podkreśla, że „podwyższony poziom markera nie oznacza pewnego raka, a nie każdy pacjent z nowotworem będzie miał podwyższony marker”. Dlatego wyniki markerów zawsze interpretowane są łącznie z innymi badaniami.

Mimo to markery bywają bardzo przydatne w monitorowaniu leczenia i wykrywaniu nawrotów. Ciągłe pomiary np. PSA lub CA‑125 podczas terapii pozwalają ocenić, czy guz reaguje na leczenie (malejący poziom). Po zakończonej terapii okresowe oznaczanie markerów umożliwia wczesne wyłapanie wznowy – wzrost wartości może się pojawić kilka miesięcy przed objawami klinicznymi. W niektórych nowotworach wartości początkowe markerów mają też znaczenie prognostyczne (np. bardzo wysokie CA‑125 wiąże się z gorszym rokowaniem).

Ograniczenia: markery mają niski PPV/NPV. Przykładowo, CA‑125 jest czułe dopiero na późne stadia raka jajnika i często rośnie przy łagodnych schorzeniach. Podobnie PSA reaguje na każdy przerost prostaty. U wielu chorych wczesny nowotwór nie powoduje jeszcze wzrostu markera – ok. połowa małych HCC nie podwyższa AFP, a w raku piersi często dopiero przerzuty powodują wzrost CA 15‑3. Z tego powodu markery nie nadają się do samodzielnego przesiewu (badania populacyjnego), są wrażliwe na warunki współistniejące i dają znaczny odsetek fałszywych wyników.

Nowe kierunki – markery molekularne i płynna biopsja

W ostatnich latach duży nacisk kładzie się na markery molekularne i tzw. płynną biopsję. Do ciekawych strategii należą: ctDNA (DNA pochodzenia nowotworowego wykrywane we krwi), CTC (krążące komórki rakowe), egzosomy (pęcherzyki wydzielane przez komórki nowotworowe) oraz miRNA i inne cząsteczki. Liquid biopsy pozwala na nieinwazyjne poszukiwanie mutacji genowych czy cech ekspresji charakterystycznych dla nowotworu. Przykładowo, testy wielomarkerowe analizujące wiele mutacji i markerów jednocześnie (tzw. testy wykrywające wiele nowotworów) są obecnie opracowywane dla wczesnego wykrywania różnych typów nowotworów. W diagnostyce coraz częściej wykorzystuje się techniki zaawansowane: sekewncjonowanie nowej generacji (NGS), nanoczipy i algorytmy sztucznej inteligencji, które potrafią łączyć wiele danych o markerach i wzorcach molekularnych. Choć większość tych metod jest jeszcze w fazie badań, to dają one nadzieję na precyzyjniejsze, wielowymiarowe wykrywanie nowotworów w przyszłości.

Tabela porównawcza wybranych markerów

Najczęściej zadawane pytania (FAQ)

P: Czym są markery nowotworowe?
O: To substancje (zwykle białka lub antygeny) wydzielane przez komórki nowotworowe albo produkowane przez organizm w odpowiedzi na nowotwór. Markery wykrywa się we krwi, moczu lub tkankach i służą do pomocy w diagnozie oraz monitorowaniu nowotworu. Ważne: pojedynczy wynik markera nie jest ostateczny – podwyższony poziom nie oznacza pewnie raka, a niski wynik nie gwarantuje braku choroby.

P: Czy markery mogą wykrywać raka na wczesnym etapie?
O: Niestety większość markerów ma zbyt niską czułość i swoistość, by skutecznie przesiewać zdrową populację. Oznacza to, że testy te nie wykrywają wszystkich przypadków choroby i dają dużo fałszywych alarmów. Dlatego markery NIE SĄ rekomendowane jako samodzielne badanie przesiewowe dla osób bez objawów.

P: Kiedy warto oznaczać markery nowotworowe?
O: Przede wszystkim u osób już leczonych z powodu nowotworu oraz tych z silnym podejrzeniem konkretnej choroby. Markery pomagają ocenić skuteczność leczenia – spadek poziomu markera zwykle oznacza, że terapia działa. Po zakończonym leczeniu używa się markerów do wczesnego wykrywania nawrotów – wzrost wartości przy regularnych kontrolach może sugerować odnowę choroby zanim pojawią się objawy. Rzadziej markery się wykorzystuje do różnicowania zmian łagodnych i złośliwych (np. podwyższone CA‑125 w podejrzanej torbieli jajnika może skłonić do dalszej diagnostyki).

P: Co oznacza podwyższony wynik markera?
O: Podwyższony marker wskazuje na duże prawdopodobieństwo nowotworu związanym z tym markerem, ale nie jest potwierdzeniem diagnozy. Wiele łagodnych stanów może fałszywie podnieść marker: np. PSA rośnie w zapaleniu prostaty, CA‑125 w endometriozie lub przyjmowaniu niektórych leków. Dlatego każdy dodatni wynik należy sprawdzić kolejnymi badaniami (obrazowymi, histopatologicznymi).

P: Czy niski wynik markera oznacza, że nie ma raka?
O: Niekoniecznie. Markery mają ograniczoną czułość – część nowotworów w ogóle ich nie wydziela. Na przykład niemal połowa wczesnych raków wątroby (HCC) ma prawidłowe AFP. Podobnie wiele wczesnych raków jajnika czy płuca może nie podwyższać swojego markera. Dlatego negatywny wynik markera nie wyklucza choroby i zwykle badanie markerów łączy się z innymi metodami diagnostycznymi.

P: Czy można zastąpić biopsję markerem nowotworowym?
O: Nie. Markery są tylko narzędziem pomocniczym. Ostateczne rozpoznanie nowotworu wymaga badania histopatologicznego (biopsji) lub obrazowego (np. PET/CT). Sam wynik markera traktuje się jak wskazanie do dalszej diagnostyki. NCI zaleca łączenie wyników markera z obrazowaniem lub biopsją.

P: Co robić, gdy wynik markera jest „pośredni” lub rośnie?
O: Jeśli marker rośnie przy kolejnych pomiarach, zwykle wykonuje się dodatkowe badania. Wzrost może oznaczać rozwój guza, choć czasem wskazuje na inne czynniki (np. infekcja). Lekarz może zalecić np. badanie obrazowe lub biopsję ognisk wzrostu. Ważne są także zmiany w ciągu czasu – gwałtowne wzrosty są bardziej niepokojące niż niewielkie wahania. Ostatecznie zawsze analizuje się całą sytuację kliniczną pacjenta, a nie sam wynik markera.

P: Czy marker może przewidzieć wynik leczenia?
O: Tak, w pewnym stopniu. Bardzo wysoki poziom markera przed leczeniem często koreluje z zaawansowaniem choroby i gorszym rokowaniem. Na przykład bardzo wysoki PSA czy CA‑125 może sugerować bardziej rozległy nowotwór. Zmiana markera w trakcie terapii również ma znaczenie – szybki spadek wartości zwykle wróży dobrą odpowiedź na leczenie, podczas gdy utrzymanie lub wzrost może sugerować oporność guza. Jednak samo doświadczenie tego zjawiska nie determinuje całkowicie decyzji terapeutycznej – zawsze należy to oceniać razem z innymi danymi klinicznymi.

P: Czy testy płynnej biopsji zastępują tradycyjne markery?
O: Płynna biopsja (analiza ctDNA, krążących komórek nowotworowych czy egzosomów) to obiecujący kierunek badań, ale na razie nie zastępuje standardowych markerów we krwi. W przyszłości testy analizujące wiele zmian genetycznych jednocześnie mogą poprawić wykrywanie nowotworów, ale dziś ich rola kliniczna jest ograniczona do badań naukowych. Najpierw wprowadzane są w monitorowaniu już rozpoznanych nowotworów czy przy planowaniu terapii celowanej. Nadal podstawą pozostaje tradycyjna diagnostyka, a płynna biopsja jest jej uzupełnieniem na późniejszym etapie.

Zapisz się do naszego newslettera i odbierz darmowego e-booka!

Imię

E-mail

Akceptuje politykę prywatności

Źródła: W opracowaniu wykorzystano najnowsze systematyczne przeglądy i badania kliniczne opublikowane w renomowanych czasopismach onkologicznych.Tabela i odpowiedzi FAQ bazują na uogólnionych wynikach tych źródeł.